Karl av Bourbon (Carlo di Borbone) bestemte seg i 1738 for å bygge et jaktresidens på Capodimonte-høyden. Bygningen ble oppført etter en plan av Antonio Medrano, og sto ferdig hundre år senere. Fra 1758 til 1806 overførte Karl av Bourbon de historiske og kunstneriske skattene i Farnese-samlingen, som han hadde arvet etter sin mor Elisabetta, til det napolitanske palasset.Til denne imponerende samlingen føyde han verk som Bourbon-familien hadde samlet på sitt palass i Roma.
Under den franske okkupasjonen fra 1806 til 1815 ble bygningen brukt som residens. Rommene i palasset ble innredet for å huse de nye regentene, og alle kunstverkene og antikvitetene ble fraktet til Palazzo degli Studi-bygningen, som senere skulle bli det arkeologiske nasjonalmuseet.
I 1920 gikk slottet over fra kronen til staten. I 1957 åpnet Museo e Gallerie Nazionali di Capodimonte, et av de viktigste museene i Italia, for publikum.
Farnese-samlingen, som ble grunnlagt av Alessandro Farnese (senere pave Paul III), har to grener: Den romerske samlingen (med verk av Rafael, Sebastiano Del Piombo, Tizian, El Greco, Carracci-brødrene og Botticelli) og Parmesan-samlingen (viktige flamske verk samt verk av malere fra Emilia-regionen). Farnese-samlingen ble arvet av Karl av Bourbon, og i løpet av to århundrer ble den beriket med viktige ervervelser fra Bourbon-tiden, og dannet det som i dag går under navnet “Collezione Borbone”.
Museet har også en rekke malerier fra napolitanske kirker, blant annet to mesterverk av Caravaggio, deriblant den berømte Flagellasjonen av Kristus.
Her kan du beundre malerier fra den ligurisk-provençalske skolen, fra 1400-tallets Toscana og Verona, fra Emilia- og Veneto-skolene fra 1500-, 1600- og 1700-tallet, samt verk av manierister og flamske malere fra 1400- og 1500-tallet og en rikholdig samling av malerier fra den napolitanske skolen (1400-1700-tallet).
I museets andre etasje finnes en samling verk av kjente og anerkjente samtidskunstnere, som danner en spennende kontrast til de historiske samlingene.